Cisteamina, una vieja droga, en investigación para fibrosis quística
Dr. Pablo Fontan
Email:p.fontan@conifarma.com.ar
La fibrosis quística (FQ) es un enfermedad autosómica recesiva y es un trastorno genético causado por mutaciones en el gen regulador de la conductancia transmembrana (CFTR). La mutación más común, es la F508, que conduce a la acumulación de la proteína CFTR defectuosa, la CFTR es degradada prematuramente antes de llegar a la membrana plasmática por un fallo en el plegado, la cual es redirigido al endosoma y luego al lisosoma para su degradación (De Stefano et al., 2014),(Brockman et al., 2017).
Un tema importante en el manejo clínico de la FQ es la resolución o por lo menos el control de las infecciones y colononizacion bacterianas en los pulmones, la fisiología alterada de la fibrosis quística hace esto casi imposible de conseguir (Charrier et al., 2014). El mucus deshidratado y el esputo crea un ambiente ideal para la infección microbiana y colonización con patógenos bacterianos y una barrera impenetrable para el acceso de los antibióticos (Bhatt, 2013). Los biofilms se definen como comunidades de microorganismos que crecen embebidos en una matriz de exopolisacáridos y adheridos a una superficie inerte o un tejido vivo (Lasa et al., 2005). La Pseudomona aeruginosa ( PA ), es un patógeno común de la FQ, que exacerba la patología pulmonar obstructiva de la FQ (Brockman et al., 2017). El biofilm que produce la PA y otras bacterias patógenas en el pulmón de la FQ lleva a la resistencia antibiótica (Charrier et al., 2014). Esto es por lejos, el factor de resistencia antimicrobiana en la FQ, resultando en la reducción de efectividad y la esperanza de vida con el tratamiento de antibióticos (Canton, Morosini, 2011). La infección irresuelta y exacerbaciones agudas llevan a un mayor deterioro en la función pulmonar e incrementa la morbilidad y mortalidad de los pacientes con FQ (Lyczak et al., 2002).
La cisteamina o mercaptamina, es un aminotiol que deriva de la degradación de la coenzima A que en plasma esta en concentraciones bajas (Besow et al., 2013). Se sabe que tiene un papel biológico en el estrés oxidativo, la inflamación y la migración celular. Ha habido varios informes que demuestran propiedades antiinfecciosas dirigidas a virus, bacterias e incluso al parásito de la malaria (Frasser-Pitt et al., 2018).
La cisteamina se ha utilizado habitualmente para tratar la cistinosis durante más de 20 años y por lo tanto ya existe un importante conjunto de datos clínicos sobre sus características (Devereux et al., 2015). A través de los años fue introducida como potencial droga en la FQ y se han realizado investigaciones donde se estudio la cisteamina y la FQ, (Charrier et al., 2014), (Devereux et al., 2015), (Devereux et al., 2016), (Shrestha et al., 2017), (Devereux et al., 2020).
Otra alteración en la FQ es la autofagia defectuosa, que es mediada a través de especies reactivas de oxigeno (ROS) que activan la transglutaminasa-2 (TG2), que causa el secuestro (acumulación) de proteínas iniciales esenciales de la autofagia afectándolas en su conformación (Shrestha et al., 2017). La ausencia de una CFTR funcional en la membrana plasmática lleva a elevar los niveles de ROS que causa la activación de la TG2 (Bodas M, Neeraj Vij, 2019). La cisteamina es un inhibidor de TG2 y regulador de proteostasis que restaurara la autofagia en la FQ (Shrestha et al., 2017), (De Stefano et al., 2014). En el trabajo de Shrestha del 2017 la cisteamina demostró en cultivo la muerte de Burkholderia cepacia, Burkholderia multivorans, Pseudomona aeruginosa, y Estafilococo aureus resistente a la meticilina. También Shrestha en su trabajo del 2017 muestra como la cisteamina produce una mayor absorción de los autofagosomas, incrementando la expresión de CTFR en macrófagos y disminución de ROS, aumentando la autofagia de bacterias por macrófagos en la FQ.
Por otro lado los atributos antimicrobianos y mucoactivos de la cisteamina descritos hasta la fecha son potencialmente terapéuticos beneficiosos para la FQ, no solo en el tratamiento de las exacerbaciones agudas sino también en el tratamiento crónico (Charrier et al., 2014), (Shrestha et al., 2017). La cisteamina incrementa la actividad antimicrobiana de la tobramicina, ciprofloxacina y colistina, sinérgicamente para mejorar la potencia, incrementar el espectro de actividad y brindando un marcado efecto post antimicrobiano (Charrier et al., 2014). En esta línea de trabajo en el 2015 Devereux publico que en 23 pacientes con FQ utilizo cisteamina y midió la actividad antimicrobiana y mucolitica contra la matriz biológica del esputo de los pacientes, la cisteamina redujo 3,18 log 10 unidades la carga microbiana del esputo después de 24hs de incubación. La combinación de cisteamina y tobramicina redujo la carga polimicrobiana en 3,75 log 10 unidades (95% CI 2,63-5,07, p menor 0.001) demostrando mayor efectividad (Devereux et al., 2015).
En uno de últimos trabajos clínicos en cisteamina publicados, Devereux en diciembre del 2020 presenta los resultados de un estudio de fase IIB realizada para las exacerbaciones de FQ que se realizaron en un estudio aleatorizado doble ciego, de grupos paralelos y controlado con placebo diseñado para investigar el régimen de dosis optima, la eficacia y seguridad de la cisteamina oral en pacientes adultos tratados por exacerbaciones de FQ. El estudio fue multicentrico con 78 pacientes completados durante un periodo de 14 días de tratamiento en adultos en Europa y Estados Unidos. Las conclusiones mas importantes son que la dosis de mejor resultados fue de 450 mg dos veces al día, es segura y bien tolerada, menciona también que para futuros estudios se debería utilizar la Choronic Respiratory Infection Symptom Score (CRISS) para poder evaluar la eficacia de la cisteamina.
Conclusión
La cisteamina es una potencial alternativa terapéutica para una necesidad insatisfecha y con el potencial de propiedades mucoactivas, antibiofilm y antibacterianas en las vías inhalatoria y oral de la FQ (Charrier et al., 2014), (Shrestha et al., 2017) (Bodas M, Neeraj Vij, 2019). La cisteamina es sinérgica con antibióticos convencionales utilizados en la FQ, revirtiendo la resistencia antibiótica de patógenos propios de la FQ (Charrier et al., 2014). Actualmente un laboratorio de Reino Unido está avanzando con investigaciones clínicas en cisteamina oral e inhalatoria para FQ pensando en un futuro registro en la Food and Drug Administration (FDA) y la European Medicines Agency (EMA) dando nuevas opciones terapéuticas para esta enfermedad.
Bibliografía
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